三项旨在在临床上评估包皮环切术和较低风险之间的联系的研究艾滋病始于2002年。2005年，第一组结果出现了。在南非的橙色农场镇进行的研究中，初步结果表明，与未递减的异性恋男性相比，在割礼的，异性恋男性中，HIV感染的63％降低了63％。出于道德原因，法国和南非科学家提出了这项研究的早期结束。有了如此巨大的结果，他们需要停止研究并为未割礼的人群中的男性提供包皮环切术程序。
包皮环切术是清除阴茎包皮的医疗程序。在非洲，大约70％的男性在出生时或青春期被割礼，但是在基于文化规范的区域之间，割礼率差异很大。这是80年代后期将研究人员提高到包皮环切术的保护作用的要点之一：包皮环切术率要高得多的区域的艾滋病率要低得多。
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科学界对橙色农场的发现感到兴奋，但要警惕：他们将等待其他两个试验的结果，分别在肯尼亚和乌干达进行，然后才能完成。橙色农场结果支持了保护性效应理论。自1989年以来的许多研究也证实了这一理论，但它们太小，没有受到严格控制。橙色农场研究是首次报告其发现的大规模试验。在这项试验中，有3273名男子参加了比赛，并严格观察到所有科学对照。
在肯尼亚的研究中，有3,000名受试者。乌干达的审判有5,000。现在的结果已经出现了。乌干达研究报告说，割礼组的艾滋病感染降低了48％。在肯尼亚的发现中，这种减少为53％。这些研究也很早就结束了，一旦初步结果就达到了，以便为对照组的男人提供割礼的机会。
这些数字令人震惊，尤其是考虑到艾滋病疫苗研究人员通常旨在减少30％的感染风险与受感染伴侣的性交。为什么包皮环切术会提供如此高的保护作用？这可能与在包皮环切术期间被去除的包皮的组成有关。
首先，包皮很细腻，非常容易在性交期间流泪。这为艾滋病病毒提供了一个简单的切入点，该病毒通过撕裂的血管蔓延。但是更大的问题是一种类型的高度集中白细胞在包皮中。Langerhans细胞存在于包皮中，尤其是在包皮的底面中，浓度很高。这些细胞是“前哨细胞”的免疫系统。它们位于皮肤中，是第一个检测并捡起的人抗原用于处理。抗原是一种异物，当它进入体内时会触发免疫反应。一种病毒，例如HIV，含有抗原。
因为包皮中有很多兰格汉细胞，并且由于这些特定细胞在与艾滋病毒抗原结合时似乎非常出色，所以当与感染HIV感染的女性性爱期间的包皮泪水时，这些血细胞很有可能使这些血细胞是接触并与病毒结合。Langerhans细胞应该触发与病毒作斗争的免疫系统的抗体反应。但是，一旦艾滋病毒进入，免疫系统似乎就无法有效地与之抗争。一旦去除包皮，血液暴露的风险增加，该血液中的HIV受体浓度较高。
每年，超过500万人感染了艾滋病毒。在非洲，有2500万人被感染。研究人员认为，鼓励包皮环切术和提供几乎没有成本的程序可能会导致差异严重，尽管各个地区的宗教和文化信仰可能会使包皮环切术不太可能和危险，因此由于不当的卫生程序而鼓励。尽管如此，在肯尼亚和乌干达研究的结果进来之后，世界上两个最大的艾滋病战机，即全球与艾滋病，结核病和疟疾作斗争的基金和紧急艾滋病救济计划，已同意开始在非洲进行割礼程序，以作为一种预防艾滋病的方法。
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