2001年9月11日，一个名为A1基地组织的伊斯兰恐怖网络的成员劫持了四架商业客机。一人在宾夕法尼亚州农村坠毁，一人被飞入五角大楼，两人飞往纽约市世界贸易中心的双子塔。这些塔被烧毁并倒塌，杀死了约3,000人，其中包括许多急救人员。为了回应这些行动，美国发起了一场反恐战争。它袭击了阿富汗的基地组织战斗机，并寻求他们的领导人乌萨马·本·拉登（Osama Bin Laden）。此外，美国攻击并击败了阿富汗的统治权，塔利班支持了基地组织。
2001年10月，发现包含炭疽孢子（通常是致命的细菌疾病）的信封是通过邮件发送的。在可能暴露于孢子的成千上万人中，有十几个被感染的人，有5人死亡。
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这些事件破坏了已经削弱的美国经济。到2001年初，经济遭受了1990年代初以来最糟糕的一年。2003年，国会通过了重大的税收立法。另请参见参考书目，遵循有关每个州，美国重大战争的文章，并于2001年初，自1990年代初期以来，经济遭受了其奥斯特的损失。2003年，国会在布什管理局的支持下通过了重大的税收立法。
作为全国为准备和防止可能恐怖袭击的努力的一部分，建立了国土安全部。2003年，布什总统警告说，伊拉克的萨达姆·侯赛因政府开发了大规模杀伤性武器，构成了严重而直接的威胁，命令美国武装部队入侵伊拉克。他们与来自英国和其他一些国家的武装部队一起，在一场六周的战争中，被称为海湾第二次世界大战。然而，没有发现大规模杀伤性武器，美国军队仍留在伊拉克战斗叛乱分子中。2004年，布什总统赢得连任。同年，布什成立了一个委员会，调查了他如何收到有关伊拉克大规模杀伤性武器的不准确信息。2005年，该委员会报告说，联邦情报机构未充分收集有关武器的数据。
卡特里娜飓风于2005年袭击了墨西哥湾沿岸。飓风是美国历史上最严重的自然灾害之一。飓风损害了从路易斯安那州到佛罗里达州的沿海地区，结果有1,800多人死亡。新奥尔良堤防系统的一部分失败了。该市大部分地区被淹没了一周。在美国的几个城市中，数以百万计的人抗议2006年提议的法律，该法律将增加对非法移民的处罚。专家说，大约有1200万移民（主要来自中美洲）非法居住在美国。2006年晚些时候，布什授权在美国和墨西哥边界建造新的围栏。
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